每周义文之基于专利布局分析的中药复_柴胡入药

题目：基于专利布局分析的中药复方创新趋势研究

作者：程诚，尹婷

主要内容：

中药复方创新是中药现代化、国际化的灵魂。如何合理地借助现代科学技术实现中药复方创新研发是亟待解决的关键问题。本文以三个典型的中药复方创新模式为例（日本津村的小柴胡制剂、美国耶鲁大学研究团队的PHY和我国康缘药业的桂枝茯苓制剂），通过分析其专利布局和研发思路，探讨中药复方创新趋势。

推荐理由：

经过近百年的中医药现代化研究进程，中药复方创新研究虽取得了一定的成效，但在很多方面仍存在问题，未取得实质性突破。如何在保持中医药传统特色优势的同时，又将其融于现代科学时代的变革创新之中，已成为当前非常重要的课题。本文通过对中药复方创新发展存在的困难和障碍进行总结，同时，以日本、美国和我国三个典型的经典复方的创新模式为例，通过分析其专利布局和研发思路，探讨中药复方创新发展的趋势，以期为中药复方创新提供思路。

推荐人：吕飞

基于专利布局分析的中药复方创新趋势研究

程诚尹婷

摘要：中药复方创新是中药现代化、国际化的灵魂。如何合理地借助现代科学技术实现中药复方创新研发是亟待解决的关键问题。本文以三个典型的中药复方创新模式为例，通过分析其专利布局和研发思路，探讨中药复方创新趋势。

关键词：专利布局中药复方创新

中医药作为东方文化的瑰宝，在人类几千年的文明史上，一直以其独具的特色和卓越的效果，显示着自身的魅力。中药，尤其是中药复方，是中药新药研究的重要源泉，更是体现了传统中医药的理法方药的精髓和主流，是中药现代化创新研究的重要内容。经过近百年的中医药现代化研究进程，中药复方创新研究虽取得了一定的成效，但在很多方面仍存在问题，未取得实质性突破。

如何在保持中医药传统特色优势的同时，又将其融于现代科学时代的变革创新之中，已成为当前非常重要的课题。本文通过对中药复方创新发展存在的困难和障碍进行总结，同时，以日本、美国和我国三个典型的经典复方的创新模式为例，通过分析其专利布局和研发思路，探讨中药复方创新发展的趋势，以期为中药复方创新提供思路。

一、中药复方创新发展中的困难和障碍

1.物质基础和作用机制不清楚

传统中药复方存在两个“不清楚”，一个是物质基础不清楚，另一个是作用机制不清楚。目前部分的中药研究是按照西药研究的模式建立的，从事中药中有效成分的筛选、分离、提取、纯化。这也引发了业界关于中药现代化是否意味着西药化的争论。

在许多业内人士的眼中，按照中药的定义，即“指在中医学理论的指导下用于预防、诊断、治疗或调节人体机能的药物”来看，那些从草药中提取出来的单体，是西药而不是中药。由于中药复方产品的复杂性和特殊性，难以实现“量效关联”，目前对中药复方的作用机制、物质基础等方面的研究不够深入。

2.质量标准不完善，难以控制

中药的质量控制是制约中药现代化、国际化创新发展的关键问题。虽然很多国家有使用草药的悠久历史，但是基于现代医药科学的药品注册审批制度没有给草药足够的空间，因为草药难以适用以现代科技建立的药品质量控制体系和评价体系。

近年来，中成药的质量标准逐步由采用单一指标性成分进行含量测定的控制，开始向多指标成分含量测定控制的方向发展。但是控制的指标成分与药品的功效之间的关联度不高，难以有效地控制产品的内在质量，内在质量的控制技术至今未取得本质上的突破。另一方面，目前多采用的是原料和终端产品的质量控制，对于生产过程缺乏质量控制或控制水平不高，导致产品质量批间差异大，不稳定。

3.中药术语与现代科学语言难以契合

中医药中的很多概念和理论，尚无法用现代科学语言做出明确的解释，直接影响中药与现代化科学研究的接轨，成为创新研究的一大障碍。中药的“药性”和“功效”是中医药临证论治、遣药组方的重要依据，但是这些概念有其独有的内涵，与西医领域的概念有所区别。

例如，药物作用的趋势（升降沉浮）、药物作用的靶点（归经）、药效活性（功效）等不同表达模式，难以用现代科学理论予以解释。中药遵循辨证论治的体系，但是“证”与西医的病难以通约。在具体研究中，如何把握“证”的客观指标，将“证”的本质研究和西医的病进行融合，建立正确的联系，成为研究人员追求的目标。

4.尚未形成具有中医药特色的研究方法

目前对中药复方的现代化研究往往局限于将中药复方与现代化学和生物学等学科相结合，研究其微观成分，以达到“与国际接轨”的目标，而忽略了对传统中医理论的整体观念与辨证论治的配套研究。

现代医药学大量的应用以实验方法为代表的还原分析方法，研究和认识的层次从解剖水平发展到分子生物水平。现在中医药的研究也几乎利用了所有这些现代研究手段，借鉴西药精细的、准确的实验研究方法，探讨因素与效应之间的对应关系。

例如，进行大量的单一成分的分离和活性测试。但是这种典型的化学药的研究和认知的方法脱离了中医药的理论体系，不能体现复方的复杂性、整体性、动态性的特点，有一定的局限性。

二、中药复方创新模式典型实例

近年来，医药界对中药复方的创新研究做了许多工作，并积累了一定的经验。以日本津村的小柴胡制剂、美国耶鲁大学研究团队的PHY和我国康缘药业的桂枝茯苓制剂三种经典复方的专利布局和研发思路为例，分析它们对于中药复方创新的方法和思路。数据统计时间截至年6月31日。

1.日本津村的小柴胡制剂

“小柴胡汤”出自张仲景的《伤寒论杂病论》，方由柴胡、黄芩、人参、炙甘草、半夏、生姜、大枣七味组成，是和解少阳的代表方。20世纪70年代初期，日本津村顺天堂（后更名为津村株式会社，以下简称津村）制成了小柴胡颗粒制剂，标志着汉方走向现代化，并成为日本最畅销的汉方药。

津村是日本最大的汉方制药公司，公司目前在售的中成药有百种之多，均是从《伤寒论》《金匮要略》中筛选得到的经典方剂，通过对其提取方法、制剂方法、药材和制剂质量控制方法的创新改进，对经方进行二次开发，推出一批质量稳定、适应症明确的汉方制剂，而小柴胡制剂是其中典型代表。

以津村的小柴胡制剂为例，其在专利布局策略上主要有以下特点。

津村早在年就开始对小柴胡制剂的基本剂型进行专利布局，将小柴胡汤原料水煎煮，并使用超滤膜过滤，再和氨基酸、乳糖等稳定剂混合，冷冻干燥得到提取物干粉，可用于进一步制备粉针剂，该工艺可大幅减少药物日服用剂量（JPA）。

随后，在20世纪90年代之前，完成小柴胡的锭剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊剂等常规剂型的开发和布局，解决了提高崩解速率、美化外观、改善苦味、简化工艺等技术问题（JPA、CNA、JPA、JPA、JPA）。

可以看出，从锭剂到颗粒剂以及胶囊剂的制剂开发衔接紧密。上述剂型的改造利于实现汉方制剂生产的规范化，同时，也保持了汤剂的综合疗效高、易吸收、显效快的优点，是津村进行汉方制剂产业化的核心技术。

进入年之后，随着片剂和颗粒剂等早期专利即将到期，津村在前期制剂技术基础上开发出溶出速率更好的片剂，通过PCT途径在多个国家申请专利WOA）。

在申请制剂专利的同时，-年，津村一直持续对小柴胡制剂新用途进行开发。通过一系列专利（JPA、JPA、JPA等）要求保护小柴胡制剂在抗肿瘤、提高免疫力、治疗艾滋病、早熟、胆结石、神经胶质瘤等多方面的制药用途。以市场为导向，通过用途研发拓展小柴胡制剂的适用范围，扩大了产品的市场影响力。

津村还围绕小柴胡汤，开发其与其他经典方剂联合使用的复方产品，挖掘其新的治疗用途，拓宽应用领域。例如，将小柴胡制剂与人参汤合用，开发出提高免疫力、清除自由基的复方产品（WOJPA、JPA）；

将小柴胡制剂和桂枝芍药汤合用，挖掘出一系列用于治疗血管性痴呆、老年痴呆、脑水肿、抗癫痫和减轻抗肿瘤药的致畸副作用的复方产品（JPA、JPA、JPA、JPA）。

这种将经典方剂联合获得复方产品的研发思路，有效利用了经典方剂前期已有的深厚理论研究和临床应用基础，可大大降低研究成本、缩短研究周期，且一定程度上保证了目标产品的有效性和安全性。这也与津村以低研发成本达到高市场回报的宗旨相符。

明确活性物质，并对其进行质量控制是保持产品质量稳定的重要途径。因此，津村对小柴胡制剂中的活性物质基础进行挖掘，力图使药物中活性物质结构明确化，以扫除将汉方推向国际化的最大障碍。

具体地，津村以黄芩苷、黄芩素、甘草素、槲皮素等为活性成分指标，开发含有这些活性成分的小柴胡提取物用于抗反转录病毒（JP）、诱导细胞凋亡、杀灭癌细胞（JP）的用途。津村还研发了一种过氧化物酶脂肪酸β氧化型活性物质的检测方法（JP），为质量控制提供技术基础。

除此之外，津村还申请了关于人参、甘草等药材的栽培方法（CNA、CNA、CNA），从控制中药的植物来源的质量，确保最终产品的质量。

从以上专利布局可以发现，津村对于小柴胡制剂的早期研发思路是，以利于工业化生产、工艺简单、美观口感好、适于服用为目标，开发出统一规范化的制剂制备流程。同时，以现代西医疾病为出发点，以“以病代证”的方式申请新用途专利，在传统中医病症的基础上开发新的与现代医学疾病相关的制药用途，开发与其他经典方剂联合制成的复方产品，注重物质基础和检测方法的研究。

另外，在专利撰写方面也注重合理范围内追求权益最大化。对于时间布局，津村涉及小柴胡的专利布局始于20世纪70年代。年开始的小柴胡汤颗粒副作用致人死亡事件之后，汉方在日本发展受到重大影响，津村也大受打击。

之后，其转变新药开发思路，调整了研发方针，终止了需要大量投入的新药开发，集中公司的人才和资金重点进行汉方和药材饮片的特性化研究，十分重视生药原药材的种植和生产，以及质量控制方法，以提供高质量的汉方药产品。自年后津村鲜有关于小柴胡制剂的相关专利问世。

津村对于中药创新的发展思路是不断探求适于日本国情的产品开发方向，提高患者接受度是其主要目标。津村认为，汉方医学与西医学是两种不同的医学体系，在药物应用上具有不同的理论。

西医用药是对症治疗，汉方则是随证治疗，二者结合较为困难。应进行汉方药“用法科学”的研究，使不懂“证”的西医师也能正确地使用汉方药，并能适当地与西药结合使用[1]。借用化学手段明确物质基础，提高质量控制技术，为国际化提供技术基础。

依托现代技术建立的汉方制药工业发展迅速，其中成药出口份额占全球中成药出口的绝大多数。但是同时也体现出日本汉方的不足，主要体现在不具备中医理论为基础的正确的方法论。“重实用，轻理论”，在日本汉方研究中很少探求医学理论，而是强调实用性和安全性。汉方药“方证相对”“按病名处方”，脱离了辨证施治的中医理论，在西医病名诊断基础上使用中药，出现20世纪90年代的小柴胡事件就不足为奇了。

2.美国耶鲁大学的PHY

PHY是耶鲁大学研究人员根据具有多年历史的经典方剂“黄芩汤”改进制备的实验室配方。“黄芩汤”源于《伤寒论》，由黄芩、芍药、甘草、大枣组成，主治太阳与少阳合病，自下利者，现代用于治疗肠胃疾病。

耶鲁大学研究人员通过动物和临床实验研究显示，PHY单独应用并不能缩小肿瘤，但可明显增强化疗药物的抗肿瘤活性，减轻副作用，有明显的减毒增效作用。研究团队将PHY应用于癌症病人化疗辅助治疗，在小规模的I/II期临床研究中显示了较好的效果[2]。随后成立了Phytoceutica公司，以推动该药物通过FDA上市审批。

年，这个命名为PHY的中药开始正式启动研发力量。自年开始，在中国、美国、日本、欧洲、澳洲、中国台湾等国家和地区申请一系列专利。从最开始，研究PHY与化疗药伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸等联合，用于提高化疗化合物抗肿瘤的治疗有效性，减轻副作用等，以及与抗病毒剂联合，用于提高抗病毒疗法的治疗有效性（CNA）。

随后的十年间持续开展PHY与化疗药吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨、舒尼替尼、索拉非尼等联用，提高化疗化合物抗肿瘤的治疗有效性，减轻副作用的研究（CNA、CNA、WOUS、USA、USA）。

研究的具体肿瘤类型涉及结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、肝癌等。研究人员对PHY减少化疗药物副作用进行拆方分析，结果显示组成PHY的4种药物同样重要，4味中药之间存在明显的协同效应，并且需具备一定的比例配比。通过拆方研究重新确定了PHY的剂量配比，并在专利中进行限定。

PHY的剂量配比（黄芩、芍药、甘草、大枣比例为2∶2∶3∶2）与“黄芩汤”原方配比不同（黄芩、芍药、甘草比例为3∶2∶2，大枣12枚）。年，提出PHY与氨基酸水杨酸、皮质激素、免疫调节剂、抗生素、益生菌等额外活性剂的联合用药，用于炎性肠病、肠激综合征，特别是克罗病的治疗用途，扩展了联合用药和治疗用途的范围（CN80122851A）。

除此之外，早在研究初期，他们就提出一种建立草药组合物的标准化草药生物应答阵列（HBR阵列）的方法（CNA）。该方法通过利用高效液相色谱、气相色谱、质谱、核酸微阵列技术等化学、生物领域的现代技术手段，用来确定草药组合物引起生物活性的具体组分，并预测草药组合物的生物活性。

从PHY的专利布局可以看出，其专利布局进程与研发历程同步一致。早期研究集中于PHY与不同类型化疗药物联合用药的筛选，以及对适用的肿瘤类型进行具体研究。同时，拓展了在其他领域的用途，例如，研究了和抗病毒药、氨基水杨酸等药物的联合用药和治疗用途。

研究组对PHY开展的拆分，为研究经方“黄芩汤”的组方科学性提供了佐证，重新确定了与“黄芩汤”传统配比不同的剂量配比。PHY的研究还解决了方剂研究中的一些技术性难题。运用化学、生物领域的现代技术手段明确中药中的活性组分，为实现严谨而复杂的质量管控提供了解决方法。

在推进PHY的过程中，团队一直持续着对质量控制的研究，发明了一套植物药质量管控技术平台，进一步用科学数据去证明产品的一致性，解决中药质量控制的技术难题，该平台也获得了FDA的认可[3]。

PHY是在中医经方“黄芩汤”基础上，经过改变配比，研发的用于治疗某一疾病的辅助药物以增强西药疗效、减轻症状、缩短病程等治疗的新药，属于“旧药新方”。PHY的研究没有分离提纯可能的活性化合物，而是将“黄芩汤”作为一个整体，在动物实验、临床试验及质量控制方面进行了研究。

该研究契合了中药复方使用的实际情况，即作为药物组合以方剂的形式治疗疾病，这对于国内方剂的开发研究具有重要的参考价值。作为一名从未学过中医药的西方药理学家，研究团队带头人郑永齐的观点是，中药全球化有两种方式，一是按照西药研发模式，从植物中提取单体物质，如青蒿素；二是在宏观视角下遵照传统中医学理论进行研发。目前，PHY走的就是第二条路。

“我研究中药，配方是我们老祖宗发明的，我只是发现了它的新用途。”“在未来药物研发中，传统中药研发具有特殊的意义：其研发方式以系统生物学为起点，与西药以分子生物学为起点的走法完全不同；传统中药研发的时间会更短，这是因为它不必考虑药物筛选问题且经历了长期使用，药物毒性已较明确”[4]。

在美国，中医药被视为补充、替代医学的一部分。耶鲁、哈佛、哥伦比亚等著名大学的一些科学家运用跨学科的方法和多学科的成果专门研究以中药为代表的植物药，并努力认识其复方作用的物质基础和科学原理，一些跨国制药公司也开始重视从中药等天然产物中寻找和开发新药[5]。但是这些开发并不涉及太多的中医药理论的原则和内容。因此，以经典复方为基础，基于药效物质基础筛选最佳组方，开发新的治疗用途，成为最有效和直接的发展模式。

3.康缘药业的桂枝茯苓制剂

“桂枝茯苓丸”是“医圣”张仲景的妇科良方，载于《金匮要略》，由桂枝、茯苓、丹皮（去心）、桃仁和芍药各等分制成，治疗瘀阻胞宫症。江苏康缘药业股份有限公司（以下简称康缘药业）和天津药物研究所合作研发的桂枝茯苓胶囊，即是在古方“桂枝茯苓丸”的基础上经过生产工艺和质量控制方法的改进而获得的中成药。年获得新药证书在我国上市。年申报了美国FDA认证，年正式展开Ⅲ期临床试验。

从年开始，陆续在中国和美国申请了多个基础专利，保护产品、制备方法和用途（CNA、WOCN、US0951070A、CNA）。之后不断拓展，在新工艺、新剂型、新用途以及检测方法领域持续创新，不断提出新的研究成果和改进方案。在工艺和制剂方面，引入多功能提取罐提取、三效浓缩、真空低温干燥等新的生产工艺，通过调整提取方法，控制投药量提高丹皮酚等活性成分的含量（CNA、CN2A）。

用CO2超临界提取肉桂油，并用β环糊精包合，制得精制的桂枝茯苓制剂，在提高治疗效果的同时减少服用量到原来的三分之一（CN10041212A）。在一些专利中，还尝试通过指纹图谱特征对产品进行限定（美国临时申请60/，WOIB）。近几年，陆续研究开发了从桂枝、苦杏仁、白芍等原料药中提取活性成分的方法（CNA、CNA、CNA）。

年，还开发出一种基于转篮法检测其中活性成分溶出度的方法（CN10587713A），优化对桂枝茯苓胶囊的溶出度的分析方法，提高检测结果的准确性和可重复性。桂枝茯苓制剂在国内是临床治疗妇科血瘀证相关疾病的首选用药。除了在基础专利中涉及的治疗妇科血瘀症、盆腔炎、痛经、乳腺增生以及前列腺增生等治疗用途之外，在后续专利中，特别是在美国还申请了一系列专利，用于保护“桂枝茯苓丸”治疗原发性痛经、子宫内膜脱落、慢性盆腔炎、子宫肌瘤、慢性盆腔炎、月经不调等等一系列妇科疾病的治疗方法（USA、USA、US0581466A）。

从年至今，连续申请了一系列检测方法相关专利，运用薄层色谱法（TLC）、气相色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）、近红外光谱法（NIR）、毛细管色谱柱（HP5）等现代分析技术和检测技术，对中间体、软材、成品中丹皮酚、桂皮醛、茯苓酸、芍药苷、多糖、苦杏仁苷、三萜类成分等相关质控成分进行检测和控制（CN10000136A、USA、USA等）。

从康缘药业关于桂枝茯苓制剂的专利布局可以发现，公司对于该中药复方的研发思路主要集中于以下两点。一是扩展治疗用途，同时，对治疗的西医的“病”和中医的“证”进行研究。桂枝茯苓制剂在国内是临床治疗妇科血瘀证相关疾病的首选用药。

妇科疾病是中医治疗的优势疾病，尤其对于内分泌紊乱引起的疾病，如痛经、子宫肌瘤、子宫内膜异位等，西医对这些疾病多采用激素或手术治疗，容易产生肥胖、多毛、骨质疏松等副作用。

因此，桂枝茯苓制剂在向美国FDA申报时锁定原发性痛经单一适应症进行的申请，以弥补现代临床医学以非甾体抗炎药和激素治疗原发性痛经的不足。因此，在美国申请了一系列的治疗方法的专利，不仅涉及例如原发性痛经、子宫内膜脱落、慢性盆腔炎、子宫肌瘤、慢性盆腔炎等西医的疾病，也涉及例如妇科血瘀证、月经不调等中医的病症。

二是运用过程分析技术等现代科学技术，从其药效物质基础及其基础化学成分的阐明着手，建立了从原药材、中间体至成品的生产全过程质量控制标准。康缘药业以桂枝茯苓制剂的成药、活性成分及其组合为对象，进一步阐明各活性成分的药效作用强度、量效关系和协同综合作用，得到成药内的主要活性成分：桂皮醛、肉桂醛、茯苓酸、没食子酸、苦杏仁苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷、丹皮酚和苯甲酸等，作为候选质控成分。

而后，采用化学追踪和药代动力学研究方法，研究候选质控成分在“药材—中间体—成品—体内”全过程的转移规律，确证了候选质控成分作为质量控制质标的可行性，也验证了工艺的稳定性。在中药制药中，药材产地、采收期、加工方法等均会影响药材的质量。

为此，康缘药业建立了桂枝茯苓处方五味药材的规范化种植规范（SOP）和种植基地；建立了处方药材的指纹图谱，对原药材中与功效相关成分进行含量测定，规定了含量范围；参照中国药典及USP34建立了五味药材中有害物质，例如重金属、农药残留、砷盐、黄曲霉素等的检测方法及限量标准。综合这些标准研究，康缘药业在桂枝茯苓制剂的生产全过程中设置了质量监控项目和标准操作规程，形成符合国际规范要求的质量标准体系[6]。

康缘药业董事长萧伟将现代中药定义为，以中医药基础理论为指引，中药物质基础明确、成分能用现代药学、医学完全清楚解析，同时，在生产过程中可测，到成品当中能可控。他认为，“安全、可测、可控”是中药新药关键所在。

三、中药复方创新趋势

1.遵循中医药理论，保持其整体观和辨证观的特点中药复方是按照中医“理法方药”的基本原则和“君臣佐使”的配伍规律，组成的一个有层次和结构的有机整体，从根本上体现了其先进性和科学性。因此，中药复方的创新研究最基本的前提，是要遵循中医药理论，保持其整体观和辨证观的特点。

近年来，国内外医药界对中药复方的现代化创新研究积累的经验，形成了包括中药多成分论研究模式、有限有效成分论研究模式等不同的研究方法。这些研究大多是在现代科技的基础上，把中药复方与现代化学和生物学等学科结合起来，研究其微观成分，但是这些方法忽视了整体观，仍存在一定局限性。

例如，津村对小柴胡制剂的研究，“重实用，轻理论”，脱离了辨证施治的中医理论，致使了小柴胡副作用事件的发生[7]。而耶鲁大学对PHY的研究，并没有分离提纯可能的活性化合物，研究其微观成分，而是将“黄芩汤”作为一个整体进行了研究，体现了遵循整体观的研究方法，取得了较满意的研究成果。

2.通过化学-药效学-药动学研究阐明中药复方作用的内涵

药物进入体内之后，其化学成分将产生一系列的变化，因此，研究化学、药效学、药动学三者间的关系就显得十分重要。其中药效物质基础的研究是阐明中药复方作用的关键。

药效物质基础的研究应考虑药效物质与症病本质的关联性、遵循整体性、动态性原则。以多学科联合为出发点，以现代科学技术进步为支撑，以符合中医药理论的研究模式，明确复方整体的物质基础。

此外，注重体内药代动力学研究也是创新研究的重点。离开机体的药效物质基础的研究只是药物化学成分的研究。随着高灵敏度、高选择性的现代分析技术的发展，除了在体外，对作用机制和靶点以及药物效应的研究必然应涉及在体内吸收、分布、代谢和排泄的整个过程。化学-药效学-药动学的三维研究体系的建立，可以指导中药复方的创新开发，同时，也有助于建立功效相关的质量控制体系，能更好地控制产品的内在质量。

3.建立全过程的、实时在线的质量控制系统

中药发挥药效作用是其多组分以多靶点、多层次对机体作用的综合结果。因此，建立符合中医药理论，能够从整体上有效反映中药安全性、有效性、产品均一稳定等特征的中药质量评价模式是其主要任务。中药的单一有效成分化学表征方法已逐步向多成分同步定量、特征或指纹图谱分析等整体性的质量控制方式过渡发展。

而且中药质量控制不再仅是单纯的注重外在的质量，而是向着体内体外双向评价模式延伸和发展。质量控制的对象应该包括生产全过程，包括原辅料、中间体、成品的各项理化指标。从传统的离线分析发展到在生产进行过程中进行在线检测和分析，及时获取生产过程中的关键质量数据，掌握中间体的质量状态，对工艺过程进行监督，使产品质量向预期的方向发展。

除此之外，建立可靠、灵敏的检测方法对中药中的有害物质进行分析，对安全性进行控制也是质量控制的重要方面。康缘药业运用过程分析技术建立了从原药材、中间体至成品的生产全过程在线同步的质量控制标准，此外，还建立了药材中有害物质的检测方法及限量标准。其对质控方法的创新的经验为解决中药复方进入国际市场的质量控制关键问题的解决提供了思路和方法。

4.在遵循合理性和必要性的基础上进行剂型改进

随着新剂型、新辅料的发展，为传统中药换上现代的、合适的剂型外衣是创新的重要途径。但是也要看到的是在过去十几年内，中药改剂型成为新药申报以及专利申请的热点。曾有一年之间，有38家单位瞄准桂枝茯苓胶囊，将其改制成软胶囊、片剂、颗粒剂、分散片、混悬剂等进行新药申报[8]。

在专利申请中也涉及将其改制成固体分散剂、超微粉碎制剂、微丸、纳米乳等的多个改剂型发明。但是其中大部分改制并无质的改变。改剂型首先要符合治疗疾病的需要；第二要适合药物本身性质的要求，同时，考虑服用者的接受度、贮藏、携带等因素，以达到使中药复方质量稳定、安全、有效且方便的目的。

小柴胡事件之后，在日本，汉方主要以保健品形式销售，提高消费群体的接受度是其主要改制目标。因此，提高药效、掩盖苦味和减少服用量为其主要的制剂创新目标。从康缘药业的专利布局也可以看出，公司对制剂方面的创新研究集中于对提取方法、包合技术、辅料等方面进行改进，并不盲目追逐新剂型的改制研究。改剂型应遵循合理性和必要性，避免低水平重复，这样才能真正体现中药复方的应用价值。

5.从中西医“结合点”上研究开发新的临床适应症

加强对中药复方新的临床适应症研究以实现中药的二次开发，也是重要的中药实质性创新点之一。用直观的、线性的方法把中医证候与西医指标相对应，是难以取得成功的。对于中药复方的现代化研究，可以在阐明作用的物质基础和作用机制的基础上，结合中药复方多成分、多靶点的用药特性，对于中医“证”与西医的病存在重叠性的部分，从中西医“结合点”上进行研究，为中西医理论的对应和通约找到依据。中西医“结合点”被认为是中药创新发展的突破口，其中可能蕴含着重大的研究价值[9]。

康缘药业将桂枝茯苓制剂从中医治疗妇科血瘀证进一步开发如原发性痛经、子宫内膜脱落、慢性盆腔炎、子宫肌瘤、慢性盆腔炎等西医的临床适应症，取得了较好的治疗效果。另外，“结合点”的研究对于一些重大疾病尤其是癌症的治疗尤为重要。正如对PHY的临床研究，发现其对减轻化疗药物的副作用，提高治疗肿瘤的有效性的效果。

6.提升专利撰写质量和布局技巧，完善知识产权保护

研究取得成果之后，将其转化为现实生产力，并及时申请专利保护，通过形成中药复方研究成果的专利申请组合，有效地保护中药复方的研究成果，这是中药复方创新的重要环节。因此，除了提高技术创新的质量之外，保证专利的质量也是重要的保障。

面对专利，企业需要技巧、经验和策略，提高专利撰写技巧和质量，形成有价值的专利布局。例如，津村围绕基础性专利申请大量各有特色的小改进的外围专利，筑建严密的专利网，还通过联合用药的形式对经典复方进行专利保护，利用专利先行战略抢占国外市场。

可见，将“创新、专利、价值”这三者，清晰把握，有机结合是保护创新的趋势。在积极保护发明创造的同时，应当将研究开发、专利保护和生产经营相结合，建立整体、紧密的专利战略体系。盆腔炎等西医的临床适应症，取得了较好的治疗效果。另外，“结合点”的研究对于一些重大疾病尤其是癌症的治疗尤为重要。正如对PHY的临床研究，发现其对减轻化疗药物的副作用，提高治疗肿瘤的有效性的效果。

四、结语

中药复方的创新趋势是继承发扬中医药传统理论的优势，充分利用现代科学技术，在深入研究和逐步阐明其物质基础和作用机制的基础上，创制既能反应中药复方疗效特色、又能符合国际新药注册要求的新型中药复方制剂新药。中药复方创新的内涵和核心首先应该是临床疗效。

因此，临床疗效和安全性是检验中药复方创新成功与否的最好标准。中药复方的创新需要适应时代的要求，接纳和融合现代科学新理念新方法，需要冲破原有的发展障碍，无论在思想上还是在实践中都将是一个逐步发展的过程，也是广大中医药科技工作者面临的艰巨任务和责任。

参考文献：

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