袁如玉，主任医师、心研所高血压研究室主任、研究生导师、心脏科副主任、天津市“人才工程”入选人员。现任中国高血压联盟理事、中国医师协会高血压专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常务委员、中国心力衰竭学会常委兼秘书长、中国医药信息学会心脏监护学术委员会常务委员、中国心电信息分会常务委员、天津市医学会心血管病学分会委员会委员、天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会副主任委员、天津市生物医学工程学会心血管重症医学工程专业委员会副主任委员、天津市康复医学会心血管病康复专业委员会常务委员、天津市心血管病离子与分子机能重点实验室学术委员会委员。中国实用内科学杂志编辑，中华医学会中华临床医师杂志特约编辑。临床工作三十年，侧重高血压、心力衰竭、冠心病、脂质代谢异常等诊治。
李广平，天津心脏病学研究所所长，医院心脏科主任、教授。现任中国生物医药技术协会心电学技术分会常务委员，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员，中华医学会心血管病分会委员，中华医学会心电生理与起搏分会委员，中国生物医学工程学会心律分会委员，天津市医学会心电生理与起搏分会副主任委员，北美心律学会（HRS/NASPE）会员。中国心血管病杂志副总编、中华心律失常学杂志编委、中国介入性心脏病学杂志编委、天津医药杂志编委、实用心脑肺血管病杂志编委、心肺血管疾病论坛常务编委、国际循环编委。
摘要文中从降低心肌耗氧、改善心肌能量代谢、保护心肌细胞、抗炎抗氧化、保护血管内皮功能、抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生、抑制血小板的黏附和聚集等多个方面论述了复方丹参滴丸具有多靶点的药理作用,对复方丹参滴丸的临床应用的有效性和安全性也一并举证综述。
关键词心血管疾病防治;复方丹参滴丸;多靶点作用
冠心病是严重危害人类健康的常见病、多发病。内皮功能失调、炎症和氧化应激等在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用。现代中药复方丹参滴丸具有多组分、多环节、多靶点的心血管保护作用,是根据中医传统理论和现代医药学技术相结合研制的、目前惟一创新国际量效标准的现代中药滴丸剂,由丹参、三七、冰片组成,从保护心肌、保护血管、改善血液流变学特性三方面发挥多靶点药理作用,较好地弥补了西药作用的单一性,年被批准作为冠心病、心绞痛治疗药物上市。因其良好的临床效果及安全性,目前已成为预防与治疗冠心病心绞痛、糖尿病血管病变等临床一线药物得到广泛应用,受到临床医生和患者的高度评价。
1复方丹参滴丸具有多靶点的药理作用
1.1降低心肌耗氧,改善能量代谢,保护心肌细胞心肌缺血、细胞内钙超载是心肌细胞死亡的主要原因。李全凤等在缺氧或复氧状态研究复方丹参滴丸对心肌细胞内钙离子强度的影响,结果表明,在心肌细胞缺氧前加入复方丹参滴丸,细胞内钙离子荧光强度明显下降,证明复方丹参滴丸有拮抗心肌细胞钙超载,保护心肌细胞的作用。
心肌缺血再灌注后,组织内高能磷酸化合物明显减少,脂质过氧化物含量明显增多,导致再灌注损伤。赵雅君等[2]在缺血前预灌注时及缺血后再灌注时加入复方丹参滴丸,[1]
复方丹参滴丸的作用复方丹参滴丸在心血管疾病防治中的多靶点作用
组织中高能磷酸化合物均高于单纯缺血再灌注组,两组三磷酸腺苷(ATP)、心肌组织腺核苷总量(TAN)均接近正常水平,脂质过氧化物(LPO)低于单纯缺血再灌注组。证明在缺血前预灌注时与缺血后再灌注时给予复方丹参滴丸均可通过增加心肌能量储备,抑制脂质过氧化物的生成而保护心肌细胞。
心肌细胞死亡是心肌缺血再灌注中最为严重的损伤形式,包括细胞坏死和细胞凋亡。细胞凋亡的发生受多种基因表达的调控,心肌梗死后部分心肌细胞发生凋亡,很可能与缺血所致的细胞钙超载与氧自由基作用有关。赵明中等[3]进行的研究证实复方丹参滴丸能明显抑制心肌缺血再灌注后心肌细胞凋亡数量,缩小缺血再灌注大鼠的心肌梗死范围,显著减轻病理损伤程度,且随复方丹参滴丸剂量加大,抑制作用更强。在培养的心肌细胞缺氧实验中发现,复方丹参滴丸干预后明显下调凋亡蛋白Fas表达,轻度上调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达,进一步显示复方丹参滴丸对细胞内凋亡相关基因的蛋白表达有一定影响。
1.2抗氧化、抗炎、保护血管内皮功能、抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生血管内皮细胞相关介质一氧化氮(NO)和血管收缩因子内皮素-1(ET-1)等之间的平衡维持着血管的稳定性。王东霞等[4]在培养的人脐静脉内皮细胞脂多糖(LPS)损伤模型中,发现损伤后不同浓度的复方丹参滴丸均明显减轻LPS所致人血管内皮细胞损伤,说明复方丹参滴丸对血管内皮细胞具有明显保护作用。许晶兰等[5]将不同浓度复方丹参滴丸用于过氧化氢损伤造模前后的培养液中,发现复方丹参滴丸在预防和治疗组能够平衡NO生成,显著增高细胞活性,对过氧化氢所致内皮损伤有明显拮抗作用。
动脉粥样硬化病变是对局部损伤的一种保护性炎症-纤维增殖性回应,在斑块的形成过程中脂质沉积是最重要的因素。陈良等[6]在新西兰大白兔球囊拉伤腹主动脉后高脂饲养,研究表明,复方丹参滴丸治疗组可以降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平,升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平;高敏C反应蛋白有降低趋势;血管细胞黏附因子1、细胞间黏附因子1和巨噬细胞均减少,血管细胞黏附因子1和细胞间黏附因子1mRNA的表达降低;内膜中膜厚度降低。证明复方丹参滴丸可以抑制黏附因子的表达,从[7]而抑制动脉粥样硬化炎症反应,延缓动脉粥样硬化进展。马晓静等用类似的方法造模观察复方丹参滴丸对损伤内膜增生的修复的影响,结果发现,复方丹参滴丸组术后NO浓度明显高于对照组,内膜增生程度较对照组明显减轻,新生内膜中血管平滑肌细胞和纤维组织较对照组明显减少,故认为复方丹参滴丸能促进损伤内膜的修复,减少内膜增生。复方丹参滴丸还可有效地干预动脉血管重塑,改善动脉弹性。叶武等[8]研究证明长期应用复方丹参滴丸可以通过降低基质金属蛋白酶2和ET-1表达,以及增加层粘连蛋白来抑制血管平滑肌细胞增长率,从而改善血管壁的重建及增厚。
1.3抑制血小板的黏附和聚集内皮功能失调、内皮完整性破坏可触发一系列分子和生物化学反应使血流停滞,血管壁修复,抑制或拮抗血小板的黏附和聚集是防止血栓形成的关键环节。复方丹参滴丸抗血小板活化和聚集是从多部位、多层面和多靶点起作用的。
冯洁等[9]发现复方丹参滴丸对二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和胶原诱导的大鼠血小板聚集均有明显的抑制作用,且呈剂量依赖关系。[）张雷等[10]研究证实,复方丹参滴丸可抑制高脂喂养犬血小板过度活化。血浆A颗粒膜蛋白-(GMP-)是血小板激活时的特异分子标志物,祝国光等[11]测定显示,治疗前治疗组和对照组GMP-水平明显高于健康人组。复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗后,治疗组心绞痛症状、心电图缺血改善、血浆GMP-水平较对照组(单服阿司匹林)显著降低,与健康人组无显著差异。王山岭等[12]研究证明复方丹参滴丸组降低GMP-和升高血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的幅度高于常规治疗组。证明复方丹参滴丸能有效抑制血小板活化、改善纤溶活性。对阿司匹林抵抗者,加用复方丹参滴丸能明显改善阿司匹林抵抗状态,减低血小板聚集率。郭春梅等[13]研究显示,急性冠脉综合征患者联合应用复方丹参滴丸和阿司匹林能显著降低血小板最大聚集率、血栓素B2水平,优于单独应用阿司匹林。
1.4改善微血管循环
白蛋白外漏和肥大细胞脱颗粒是微循环障碍的重要标志之一。韩晶岩等[14]进行了复方丹参滴丸对内毒素(LPS)和缺血再灌注所引起的微循环障碍的改善作用研究,证实复方丹参滴丸对缺血再灌注引起的大鼠肠系膜微循环障碍有明显的改善作用。表现在:①可以抑制丹参不能发挥作用的缺血早期白蛋白外漏。②有效抑制肥大细胞脱颗粒。③抑制血管内皮细胞和白细胞氧化物的产生。④抑制白细胞与血管内皮细胞的黏附。⑤对缺血再灌注后的细胞黏附因子、过氧化以及白细胞与内皮细胞的相互作用也有影响。
2复方丹参滴丸防治心血管疾病临床研究
由于复方丹参滴丸具有上述多靶点的药理作用,所以其在治疗各种类型的冠心病,包括稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、无症状心肌缺血以及介入的围手术期治疗等均有显著效果。冠心病心绞痛属中医“胸痹”范畴,其机制为血瘀心脉、痹阻不通,不通则痛。复方丹参滴丸是以水溶性丹参素、三七皂苷为主要成分的一种纯中药制剂,具有活血通脉、化瘀止痛之功效,使淤血消散,气血调达而治疗胸痹心痛的作用。而复方丹参滴丸对糖尿病的大小血管并发症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等也均有很好的效果。
复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的临床疗效已获肯定,且随着治疗时间的延长,临床效果更加显著。张敏州等[15]共纳入例患者的Meta分析证明,复方丹参滴丸能够显著缓解稳定型心绞痛发作,有效改善缺血性心电图,效果优于硝酸异山梨酯(消心痛)。江思艳等[16]纳入例患者的Meta分析证明,复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛,在减少心绞痛发作次数,改善缺血性心电图和不良反应方面均优于对照组。王蕾等[17]纳入例患者的分析表明,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛,心绞痛症状疗效和心电图改善均优于硝酸酯制剂。
复方丹参滴丸联合曲美他嗪[18]治疗老年不稳定性心绞痛,症状缓解率高,同时能改善心功能,降低心律失常及心肌梗死、猝死的发生率。临床研究还发现,对于急性心肌梗死患者,发病后4～5周开始应用复方丹参滴丸,连续使用1年,和普萘洛尔组相比,能明显增加左室射血分数,降低左心衰竭的发生率,所以复方丹参滴丸可以应用于急性心肌梗死后的二级预防。
近年来的研究提示,动脉内中膜厚度(IMT)与心脑血管疾病的发生密切相关,研究表明,颈动脉IMT每增加0.1mm,心肌梗死的发生率增加11%。在医院牵头进行的多中心、大样本临床试验(国家“十五”攻关基金项目,No.BAB01)“2型糖尿病大血管并发症干预措施与控制模式研究”中,蒋蕾等[19]对其中例病程1年以内的2型糖尿病患者随机分为复方丹参滴丸治疗组(强化降糖、降压、降脂治疗+复方丹参滴丸)和对照组(强化降糖、降压、降脂治疗),比较干预2年后颈动脉、股动脉、髂动脉IMT的变化及其与血糖、血脂的相关性。结果提示复方丹参滴丸治疗组可以通过调节HDL-C代谢明显延缓颈动脉IMT的增厚,从而降低大血管病变的发生率,对早期动脉粥样硬化有保护作用,减少心脑血管疾病的发生。治疗2年期间未发现不良反应。
戚朝秀等[20]做过复方丹参滴丸治疗糖尿病性视网膜病变的临床研究,证明使用复方丹参滴丸治疗3个月后,患者视力较治疗前明显提高,视网膜小出血斑、微血管瘤数目及视野灰度值较治疗前明显减少。白晓宁等[21]的研究表明,厄贝沙坦联合复方丹参滴丸治疗老年早期2型糖尿病肾病患者,能有效降低24h尿总蛋白及尿清蛋白排泄率,改善肾功能。
3复方丹参滴丸临床使用安全可靠
复方丹参滴丸在申报新药的过程中以及上市后做过多项急毒、长毒以及致畸、致癌的毒性实验,特别是对药物中的冰片又单独做过急毒、长毒和三致试验,多项实验都证明复方丹参滴丸是安全的。天津药物研究院进行的“复方丹参滴丸急性毒性试验研究”结果证实,小鼠口服本药相当于成人临床用药量的倍,皮下注射为人临床最大用量的倍,无1例死亡。天津药物研究院(天津市新药安全评价研究中心)进行的“复方丹参滴丸长期毒性试验”研究结果证实,复方丹参滴丸经过6个月的长期服用没有出现明显的临床毒副作用。北京军事医学科学院毒物药物研究所/国家新药安全评价研究中心进行的“复方丹参滴丸的致突变毒理学试验研究”[22]显示复方丹参滴丸没有遗传毒性,无助致癌作用,对药物代谢无明显影响。天津中医药大学进行的“冰片安全性毒性试验研究”结果证实,急性毒性实验动物给予冰片对体重增长无异常,死亡及存活动物解剖肉眼观察脏器均未见明显异常。冰片属非常低毒药品,无明显长期毒性作用;冰片安全剂量为0.1g·kg-1(相当于冰片药典推荐临床口服剂量的20～40倍,相当于复方丹参滴丸中冰片剂量的倍);冰片无明显生殖毒性作用,无明显致突变、生殖毒性作用。
上市后的临床研究也证明了复方丹参滴丸的安全性。张敏州等[15]做的复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析共涉及复方丹参滴丸治疗病例数例,只有5例病例有轻微胃肠道反应,并且无需治疗,均可耐受。江思艳等[16]做的复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Meta分析中治疗例数例,只有几例轻微胃肠道反应,无需治疗,与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中不良反应轻微,均可耐受。王蕾等[17]做的复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验系统评价中复方丹参滴丸组共例,有19例出现不良反应,发生率为2.1%,主要表现为胃部不适,均可自行缓解,无病例退出或中止试验;消心痛组例中有例出现不同程度的不良反应,发生率为29.7%,主要表现为面红、头晕、头胀痛等不适,多数能耐受,有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出。
复方丹参滴丸是在中医传统理论的指导下,经过现代工艺精制而成的复方中药制剂。经过十几年的大样本临床应用,未见严重不良反应。证明复方丹参滴丸临床使用安全可靠,可以长期应用。
4结语与展望
复方丹参滴丸正是具有上述多靶点药理作用,采用现代药学技术研制而成的高效、速效、多效的纯中药滴丸制剂,防治冠心病疗效确切。而且复方丹参滴丸能够改善微血管循环,对于糖尿病微血管并发症,包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病均有很好的防治作用。
该药目前已经通过了美国FDA的临床新药申请,上市前的Ⅱ期临床研究正在美国进行,该研究是多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,针对的是冠心病、稳定型心绞痛患者,严格按照国际上治疗稳定型心绞痛药物的金标准进行效果评价,为中成药走向世界迈出了关键性的一步。
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