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摘要：目的探讨四逆散治疗抑郁症的作用机制。方法借助中药系统药理学分析平台（TCMSP）检索四逆散中柴胡、白芍、枳实、甘草的化学成分和作用靶点，通过OMIM、TTD、Drugbank、Digsee等多个数据库查询与抑郁症（depression）相关的基因。通过UniProt数据库查询靶点对应的基因，进而运用Cytoscape3.2.1构建化合物-靶点（基因）网络、蛋白相互作用（PPI）网络筛选出核心靶点，最后通过DAVID进行基因本体（GO）功能富集分析和基于京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，预测其作用机制。结果化合物-靶点网络包含个化合物和相应靶点个，关键靶点涉及PTGS2、CALM1、ESR1、HSP90AA1、AR等。PPI核心网络包含15蛋白，关键蛋白涉及CASP3、CHRM2、CYP3A4等。GO功能富集分析得到GO条目个（P＜0.05），其中生物过程（BP）条目个，细胞组成（CC）条目37个，分子功能（MF）条目31个。KEGG通路富集筛选得到37条信号通路（P＜0.05），涉及神经活性配体-受体相互作用信号通路、多巴胺信号通路、IL-17信号通路等。结论四逆散中的有效活性成分主要通过作用于CASP3、CHRM2、DRD1等15个关键靶点调节多条信号通路从而发挥抗抑郁作用。

抑郁症又称“情绪感冒”，是一种常见的情感障碍性精神疾病，以持久的心境低落状态为特征，主要的临床表现有悲伤、绝望和沮丧等消极情绪，并会出现睡眠障碍、交往恐惧综合征等[1]。在中医学里，抑郁症是一种情志疾病，属于“郁证”“百合病”“脏躁”“癫证”等范畴[2]。目前，抑郁症是全球第四大疾患，据WHO预测，到年抑郁症将成为仅次于心脏疾病的人类第二大疾患[3]。虽然化学药能改善抑郁状态下某些精神状态，但这些药物的副作用较大，主要有冷漠、疲劳、睡眠障碍、认知功能障碍、性功能障碍、卒中等[4]。自年10月以后，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，所有抗抑郁药的说明书中必须加入能够“产生自杀倾向”的黑框警告。不同于化学药抗抑郁以调节单一的作用靶点，中药具有多途径、多靶点、散弹式的治疗特点[5]，尽管单一成分含量低，作用不明显，但可通过多环节起作用，具有协同效应。然而，目前治疗抑郁症的中药复方有上百种之多，如何科学地选择一首中药复方为后续研究其治疗抑郁症的作用机制成为了首要问题。通过查阅文献发现，赵艳青等[6]借助中医传承辅助平台软件V2.0结合文献挖掘，通过检索—年治疗抑郁症相关文献整理得到的首方剂进行分析，使用频次前5位的中药分别是柴胡（）、甘草（）、茯苓、白芍（）、酸枣仁（）。再结合中医经典古籍记载，最终四逆散成为了课题组研究的对象。

四逆散最早记载于汉代名医张仲景的《伤寒论》中，由柴胡、芍药（白芍）、枳实、炙甘草组成，具有调和肝脾、透邪解郁、疏肝理脾之功效[7]。目前治疗抑郁症的最常用中药复方逍遥散[8]、柴胡疏肝散[9]都是由四逆散演化而来，四逆散虽然仅由4味药组成，但选药、配伍严谨，被后世推为疏肝之祖方[10]。网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点（nodes）进行多靶点药物分子设计的新学科。网络药理学强调对信号通路的多途径调节，提高药物的治疗效果，降低毒副作用，从而提高新药临床试验的成功率，节省药物的研发费用，鉴于网络药理学可通过对多种复杂网络及多水平相互连接的分析来阐述中药多成分、多靶点、多通路的潜在作用机制[11-12]，本研究拟通过网络药理学方法分析四逆散治疗抑郁症的作用机制，为课题组后期研究四逆散治疗抑郁症提供细胞分子层面的参考。

1方法

1.1四逆散成分收集

借助中药系统药理学分析平台[13]（TCMSP）（