摘要：目的预测柴胡桂枝干姜汤干预初期寒湿郁肺型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的药效成分及关键靶标，明确其作用机制。方法查阅文献及临床报道，总结COVID-19中医分期、临床表现及柴胡桂枝干姜汤的功用进行方证关系分析。运用TCMSP数据库筛选柴胡桂枝干姜汤中潜在活性成分及相关靶点，PubMed等数据库筛选肺炎、咳嗽、发热相关靶点，借助Cytoscape软件构建“药物-疾病-靶点”的可视化网络图、蛋白互作网络，并通过STRING数据库进行关键靶点的GO和pathway富集分析，药效成分采用AutoDock与SARS-CoV-23CL水解酶蛋白及ACE2进行分子对接。结果方证关系分析柴胡桂枝干姜汤可奏温阳散寒化湿、兼清郁热、开达膜原之功干预初期寒湿郁肺型COVID-19，通过筛选，预测柴胡桂枝干姜汤中发挥治疗作用主要为个化学成分作用于个相关靶点，核心基因有EGFR、TP53、YWHAZ、HSP90AB1、PIK3R1、GRB2等27个，GO和pathway分析柴胡桂枝干姜汤主要参与细胞调节等生物过程及免疫系统相关通路发挥治疗作用，对10个核心成分进行分子对接所得，方中柴胡中柴胡皂苷A、柴胡皂苷D与桂枝中的过氧麦角固醇与3CL水解酶蛋白和ACE2有较好的亲和力。结论通过网络药理学与分子对接技术预测柴胡桂枝干姜汤可用于初期寒湿郁肺型COVID-19治疗，方中柴胡、桂枝等中药含有的潜在抗病毒成分可通过调控免疫系统等发挥治疗作用，阐释了中药“多成分-多靶点-多疾病”的作用特点，为临床用药提供理论依据。

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）是一种新发现的β属冠状病毒，其主要传播方式以呼吸道飞沫为主，通过呼吸道进入人体感染肺部形成急性感染性肺炎[1]，即新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。COVID-19病位在肺，证候表现初期以湿邪郁肺最多，寒湿郁肺次之；中期以疫毒闭肺最多，邪热壅肺次之；重症期以内闭外脱最多；恢复期以肺脾两虚最多，气阴两虚次之[2]。核心病机为湿毒壅肺，阻遏气机，病理特点为“湿、毒、闭、虚”，临床常见的症状是感染性发热和咳嗽，而腹泻和呕吐则少见。柴胡桂枝干姜汤见于《伤寒论?辨太阳病脉证并治下》第条，原文为“伤寒五六日，已发汗而复下之，胸胁满微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者，此为未解也。柴胡桂枝干姜汤主之”[3]，有和解散寒、生津敛阴之功，此方临床可用于多种肺系疾病，如感染性发热[4-6]、咳嗽[7-8]、哮喘[9]、胸膜疾病等，对诊疗方案中的中药使用频率统计发现方中柴胡、黄芩、炙甘草、桂枝、干姜均为临床高频用药[2]，牡蛎、栝楼根也有推荐使用[10-11]，柴胡、黄芩调少阳兼清火郁；栝楼根清热生津；干姜、牡蛎温化水饮；桂枝调和上下兼辛温化湿。可用于初期寒湿郁肺型COVID-19的治疗。为聚焦初期COVID-19明显的咳嗽和发热临床症状[12]，本研究在运用网络药理学分析柴胡桂枝干姜汤对肺炎作用的基础上增加咳嗽和发热的疾病靶点，采用分子对接方法对此方中的核心成分与SARS-CoV-23CL水解酶和血管紧张素酶II（ACE2）药物靶点进行对接，并分析潜在的作用机制，以期为临床合理用药提供依据。

1方法

1.1方证关系分析

查阅文献以及临床报道，总结COVID-19中医分期、西医分型及临床表现，总结柴胡桂枝干姜汤的功效主治，针对COVID-19出现的临床表现与柴胡桂枝干姜汤进行方证关系分析。

1.2化学成分及靶点筛选

借助中药系统药理学数据库分析平台（TCMSP）中药材数据库对柴胡桂枝干姜汤所含柴胡、桂枝、干姜、栝楼根、黄芩药味进行化学成分信息检索，建立柴胡桂枝干姜汤的化学成分数据信息表。以口服生物利用度（OB）≥30%和化合物类药性（DL）≥0.18作为活性成分的筛选标准。另结合文献对未纳入筛选标准但报道有生物活性和药理作用的也纳入候选活性成分。借助TCMID平台查找TCMSP未收录的牡蛎及炙甘草的化学成分，并结合文献对其化学成分进行补充。使用TCMSP、PubMed数据库筛选候选化合物的靶点蛋白，借助UniProt数据库校正靶点蛋白的基因名，筛选无靶点的活性成分，整理得柴胡桂枝干姜汤化学成分及对应靶点数据。

1.3疾病靶点筛选

为补充COVID-19临床出现的明显痰多咳嗽及发热的症状，在PubMed数据库（